Dort studierte er per Fernstudium Wirtschaftswissenschaft an der Universität von London und wurde zum National Sekretär der African Students Association gewählt. Als 1960 der ANC verboten wurde, arbeitete er kurzzeitig im Untergrund, bevor er ins Exil nach Simbabwe, Tansania und England ging. 1966 promovierte er an der Universität in Sussex.

In dem Jugend- und Studentenflügel des ANC spielte Mbeki eine sehr wichtige Rolle. 1970 sandte man ihn zum Militärischen Training in die Sowiet Union. 1975 wurde er Geschäftsführer des ANC und ging 1978 nach Lusaka ins Exil. In Oliver Tambo`s Büro wurde zum Leiter der Informations- und Öffentlichkeits- Abteilung des ANC berufen. Nach Mbeki´s Rückkehr aus dem Exil 1990, wählte man ihn zum stellvertretenden Vorsitzenden des ANC. Neben Mandela wurde er 1994 stellvertretender Staatspräsident. Er übernahm das Führungsamt des ANC 1997 und ging als Präsidentschaftskandidat für den ANC für die Wahlen 1999, als Sieger hervor. Thabo Mbeki wurde am 14. Juni 1999 zum Staatspräsidenten vereidigt.